Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
I-2.FARMAKODYNAMIKA
.ZbiałkiemGssązwiązanereceptoryβ
1
,β
2
iβ
3
oraz
dopaminergicznetypu1(D
1
).Następujeaktywacja
cyklazyadenylowejiwzrostprodukcjiwewnątrzko-
mórkowejwtórnegoprzekaźnika:cyklicznegoade-
nozynomonofosforanu(cyklicznyAMP
,cAMP),który
działam.in.nakinazębiałkowąA(PKA–proteinki-
naseA).
.ZbiałkiemGisązwiązanereceptoryO
2
iM
2
.Następu-
jezahamowanieaktywnościcyklazyadenylowejispa-
dekprodukcjiwewnątrzkomórkowejcAMP
.
Desensytyzacja(odwrażliwienie)receptorów
związanychzbiałkiemG
Zmniejszenieaktywnościreceptorówzwiązanychzbiał-
kiemGodbywasięnadrodzedwóchmechanizmów:
1.
Regulowaneprzezwtórneprzekaźnikikinazybiał-
koweAorazCfosforylująreceptoryGPCR(G-protein
coupledreceptor)iredukująichwiązaniesięzbiał-
kamiG.
2.
Kinazyfosforylujązwiązanezagonistąreceptory
GPCR,zwiększającichzdolnośćwiązaniasięzbiał-
kiem:-arestyną.Białkotozwiązawszysięzrecepto-
rem,uniemożliwiajegodalszewiązaniesięzbiałkiem
G.Następujeinternalizacjareceptoradocytoplazmy
ijegodegradacjawlizosomie.
:-arestynajesttocytozolowebiałko,któreuczestniczy
m.in.wprocesiedesensytyzacjireceptorówzwiązanych
zukłademefektorowymprzezbiałkoG.Poufosforylo-
waniuC-końcowegofragmentureceptoraadrenergicz-
negoprzezswoistąkinazę(GRK2lubGRK3)dochodzi
dowiązania:-arestyny,którauniemożliwiaprzyłączanie
białkaGwwarunkachdługotrwałejstymulacjikate-
cholaminergicznej.Konsekwencjąfosforylacjiiwiąza-
nia:-arestynyjestprzerwaniekaskadyprzekazywania
sygnałuiszybkonastępującyprocesinternalizacjirecep-
tora.
Naprzykład
karwedylol
stabilizujekonformacjęre-
ceptorów:-adrenergicznychwpostaciniezwiązanej
zbiałkiemGs,apromujeszlakizależneodarestyny.
Ponieważdługotrwałastymulacjareceptorówadre-
nergicznychpowodujeprzerostiapoptozękardiomio-
cytów,takimechanizmdziałania
karwedylolu
może
tłumaczyćjegowysokąskutecznośćwterapiiniewydol-
nościserca.
CyklicznyAMPjakowtórnyprzekaźnik
CyklicznyAMP–oboktakichsubstancji,jakjonywap-
nia,cyklicznyguanozynomonofosforan(cyklicznyGMP
,
cGMP),DAGiIP
3
–jestklasycznymfiwtórnymprzekaź-
nikiem”(secondmessenger)informacjiwkomórce(odre-
ceptoradoefektora).
Powstajezadenozynotrifosforanu(ATP)podwpływem
działaniacyklazyadenylowej(enzymtenjestzwykle
pobudzanylubhamowanyprzezbiałkaG,należącedo
określonegoreceptora):
ATP→cAMP+PPi(2resztyfosforanowezATP)
CyklicznyAMPjestzkoleiaktywatoremlicznychkinaz
białkowychtypuA,którefosforylująwielebiałekwko-
mórce,prowadzącdoichpobudzeniairozpoczęciaokre-
ślonychdziałańmetabolicznych.
CyklicznyAMPjestrozkładanyprzezenzymfosfodieste-
razę(PDE)do5′-AMP:
cAMP→5′-AMP
Hamującfosfodiesterazę(PDEIIIwmięśniusercowym
przez
milrynon
czyPDEIVwoskrzelachprzez
cilomi-
last
),powodujesię,żestężeniecAMPnieulegazmniej-
szeniu,ajegodziałanieutrzymujesiędłużej.
PDEVnatomiastpowodujerozkładcGMP(hamujeją
syldenafil
wciałachjamistychlubwnaczyniachwnad-
ciśnieniupłucnym).
Wielelekówwpływanawewnątrzkomórkowestężenie
cAMP
.Zpunktuwidzeniapraktycznegowartewzmian-
kijestdziałaniecAMPwmięśniachgładkichnaczyń
ioskrzeliorazwmięśniusercowym.
Skurczwmięśniugładkimzależyodfosforylacjilekkich
łańcuchówmiozynyprzezodpowiedniąkinazę(MLCK
–myosinlightchainkinase)pobudzanąprzezkalmodulinę
połączonązjonamiwapnia.ZwiększeniestężeniacAMP
wkomórcemięśniagładkiegopowodujeaktywacjęki-
nazyzależnejodcAMP
,którafosforylujekinazęlekkich
łańcuchówmiozyny(MLCK).Uniemożliwiatoaktywa-
cjęMLCKprzezkomplekskalmodulinyijonówwapnia
orazprowadzidorozkurczumięśnia.
Inaczejjestwmięśniusercowym:kinazazależnaod
cAMPfosforylujekanaływapniowetypuLnabłonie
komórek(powodujetozwiększonynapływjonówwap-
niadownętrzakardiomiocytówwczasieskurczu)oraz
Ca
2+
–ATP-azęsiateczkisarkoplazmatycznej(nasilato
wypompowywaniejonówwapniazcytoplazmydosia-
teczkiwtrakcierozkurczu).Wdłuższejperspektywie
cAMPzwiększazawartośćjonówwapniawsiateczceiich
15
