Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
2.FARMAKODYNAMIKA
19
2.2.1.ReceptorysprzężonezbiałkamiG
(Gprotein-coupled-receptors,GPCR)
Jesttorodzajtransmembranowychreceptorówmetabo-
tropowych,którereagująnasygnałydocierającedoko-
mórkizapośrednictwemneuroprzekaźników,aktywując
białkoGzwiązanezreceptorempodrugiejstroniebłony
komórkowej.
DogrupyreceptorówGPCRnależąm.in.:
y
receptoryadenozynowe;
y
receptorydlaADP(adenosinediphosphate–adenozyno-
difosforan)typuP2Y
1
,P2Y
12
;
y
wszystkiereceptoryadrenergiczne;
y
y
receptorybradykininoweB
receptorydopaminoweD
1
,D
1
,B
2
;
2
;
y
receptoryendotelinoweET
A
,ET
B
;
y
receptoryhistaminoweH
1
,H
2
,H
3
;
y
receptorykannabinoidoweCB
1
,CB
2
;
y
receptorymelatoninoweMel
1
;
y
receptorymuskarynoweM
1
,M
2
,M
3
;
y
receptoryopioidoweµ,δiK;
y
wszystkiereceptoryserotoninowe(poza5-HT
3
).
2.2.2.Desensytyzacja(odwrażliwienie)
receptorówzwiązanychzbiałkiemG
Zmniejszenieaktywnościreceptorówzwiązanychzbiał-
kiemGodbywasięnadrodzedwóchmechanizmów:
y
regulowaneprzezwtórneprzekaźnikikinazybiałko-
weAorazCfosforylująGPCRiredukująichwiązanie
sięzbiałkamiG;
y
kinazyfosforylujązwiązanezagonistąGPCR,zwięk-
szającichzdolnośćwiązaniasięzbiałkiem:-arestyną,
którezwiązawszysięzreceptorem,uniemożliwiajego
dalszewiązaniesięzbiałkiemG;następujeinterna-
lizacjareceptoradocytoplazmyijegodegradacja
wlizosomie.
β-arestynatocytozolowebiałko,którem.in.uczest-
niczywprocesiedesensytyzacjireceptorówzwiązanych
zukłademefektorowympoprzezbiałkoG.Poufosforylo-
waniuC-końcowegofragmentureceptoraadrenergicz-
negoprzezswoistąkinazę(GRK2lubGRK3)dochodzi
dowiązania:-arestyny,którauniemożliwiaprzyłączanie
białkaGwwarunkachprzewlekłejstymulacjikatechola-
minergicznej.
Konsekwencjąfosforylacjiiwiązania:-arestynyjest
przerwaniekaskadyprzekazywaniasygnałuiszybkona-
stępującyprocesinternalizacjireceptora.
Przykładowo
karwedylol
stabilizujekonformację
receptorów:-adrenergicznychwpostaciniezwiązanej
zbiałkiemGs,apromujeszlakizależneodarestyny.
Ponieważprzewlekłastymulacjareceptorówadrener-
gicznychpowodujeprzerostiapoptozękardiomiocytów,
totakimechanizmdziałania
karwedylolu
możetłuma-
czyćjegowysokąskutecznośćwterapiiniewydolności
serca.
2.3.CyklicznyAMPjakowtórny
przekaźnik
CyklicznyAMP–oboktakichsubstancji,jakjonywap-
niaicyklicznyguanozynomonofosforan(cyclicguanosi-
nemonophosphate,cGMP),DAGiIP
3
–jestklasycznym
„wtórnymprzekaźnikiem”(secondmessenger)informacji
wkomórce(odreceptoradoefektora).
Powstajezadenozynotrifosforanu(adenosinetriphosp-
hate,ATP)podwpływemdziałaniacyklazyadenylowej
(enzymtenjestzwyklepobudzanylubhamowanyprzez
białkaG,należącedookreślonegoreceptora):
ATP→cAMP+PPi(2resztyfosforanowezATP).
CyklicznyAMPjestzkoleiaktywatoremlicznychki-
nazbiałkowychtypuA,którefosforylująwielebiałek
wkomórce,prowadzącdoichpobudzeniairozpoczęcia
określonychdziałańmetabolicznych.
CyklicznyAMPjestrozkładanyprzezenzymfosfodie-
sterazę(phosphodiesterase,PDE)do5’-AMP:
cAMP→5’-AMP
.
Hamującfosfodiesterazę(PDEIIIwmięśniuserco-
wymprzez
milrynon
czyPDEIVwoskrzelachprzez
cilomilast
),powodujesię,żestężeniecAMPnieulega
zmniejszeniu,ajegodziałanieutrzymujesiędłużej.
PDEVnatomiastpowodujerozkładcGMP(hamujeją
syldenafil
wciałachjamistychlubwnaczyniachwnad-
ciśnieniupłucnym).
Wielelekówwpływanawewnątrzkomórkowestę-
żeniecAMP
.Zpunktuwidzeniapraktycznegowarte
wzmiankijestdziałaniecAMPwmięśniachgładkich
naczyńioskrzeliorazwmięśniusercowym.
Skurczwmięśniugładkimzależyodfosforylacjilek-
kichłańcuchówmiozynyprzezodpowiedniąkinazę(my-
osinlightchainkinase,MLCK)pobudzanąprzezkalmo-
dulinępołączonązjonamiwapnia.ZwiększeniecAMP
wkomórcemięśniagładkiegopowodujeaktywacjęki-
nazyzależnejodcAMP
,którafosforylujekinazęlekkich
łańcuchówmiozyny(MLCK).Uniemożliwiatoaktywa-
cjęMLCKprzezkomplekskalmodulinyijonówwapnia
orazprowadzidorozkurczumięśnia.
Inaczejjestwmięśniusercowym:kinazazależnaod
cAMPfosforylujekanaływapniowetypuLnabłonie
komórek(powodujetozwiększonynapływjonówwap-
niadownętrzakardiomiocytówwczasieskurczu)oraz
