Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
14
CZĘŚĆI
OGÓLNEMECHANIZMYDZIAŁANIALEKÓW
Receptormożewystępowaćwdwóchstanach(kon-
formacjach):nieaktywnym(spoczynkowym)iaktyw-
nym(zaktywowanym).Obapozostająwdynamicznej
równowadze,którawraziebrakuligandaprzesunięta
jestzwyklecałkowiciewkierunkustanunieaktywne-
go.Jeżelijednakreceptorytakżebezobecnościliganda
mogąsięznaleźćwstanieaktywowanym,mówisięore-
ceptorachokonstytutywnejaktywności(np.receptor
GABA
A
).Wtychwarunkachligand,którywiążesiępre-
ferencyjniezreceptoremwstanienieaktywnym,może
spowodowaćprzesunięciestanurównowagiwtymkie-
runku.Takiesubstancjeokreślamymianemodwrotnych
agonistów,ponieważzmniejszająonestanaktywności
konstytucyjnej.
Wklasycznejterminologiiodwrotnemuagoniście
będzieprzypisywanaujemnaaktywnośćwewnętrzna.
Jegodziałaniemożezostaćzniesioneprzezantagonistę
dlajegomiejscawiązania.
Antagonistąnazywamysubstancję,którawykazuje
powinowactwodoreceptora,alenieprzejawiaaktywno-
ściwewnętrznej(aktywnośćwewnętrznarówna0).
Antagonista
kompetytywny
(współzawodniczący)
wiążesięwsposóbodwracalnydomiejscaefektoro-
wego(receptora,enzymuitp.)wtymsamymmiejscu,
coagonista.Podanieagonistymożewyprzećcząsteczki
antagonistyzmiejscaefektorowego.KrzyweAriënsadla
wszystkichstężeńantagonistypozostajądosiebierów-
noległeirównoległedokrzywejodpowiedzinaagonistę
bezantagonisty(ryc.2.2).
Antagonistaniekompetytywny(niewspółzawodniczą-
cy)wiążesięwinnymmiejscuniżagonista.Podanieago-
nistyniemożewyprzećcząsteczkiantagonistyzmiejsca
efektorowego.KrzyweAriënsawmiaręzwiększaniasię
stężeniaantagonistyprzesuwająsięwprawo,lecz
równieżspłaszczają(ryc.2.2).
Mieszanyagonista–antagonistawystępuje,gdyjest
wieletypówokreślonejgrupyreceptorówidanyzwiązek
działaróżnienaposzczególnereceptory(np.receptory
opioidowetypuµ,σ,K).
Ostatniowprowadzonodwanowepojęcia:
y
Funkcjonalnaselektywnośćagonistyczna(biasedago-
nism)odnosisiędozdolnościligandadoaktywowa-
niatylkojednejzkilkudrógsygnałowychreceptora.
Przykładowo
karwedylol
stabilizujekonformacjęre-
ceptorów:-adrenergicznychwpostaciniezwiązanej
zbiałkiemGs,apromujeszlakizależneodarestyny
(zob.teżpodrozdz.2.4.2).
Rycina2.2.Wpływantagonistówleku–kompetytywnego
iniekompetytywnego(krzyweAriënsa)
EC(effectiveconcentration)–efektywnakoncentracja
y
Superagonistajesttypemagonistyzdolnymdowywo-
łaniaodpowiedzimaksymalnejwiększejniżagonista
endogenny.Przykładowo
gozerelina
jestsuperago-
nistąreceptoradlahormonuuwalniającegogonado-
tropiny(gonadotropin-releasinghormone,GnRH).
2.1.1.Regulacjareceptorowa
z
Down-regulation(regulacjafiwdół”)receptorów–
utrzymującesięzwiększonestężenieagonistymoże
fiodwrażliwiać”receptorylubzmniejszaćichliczbę,co
spowodowanejestinternalizacjąreceptorów(ucieka-
niemwgłąbkomórki)bądźichnasilonymrozkładem.
Powodujetozmniejszeniesiłydziałanialekupopewnym
czasiestosowania–wstosunkudosiłynapoczątkusto-
sowania(przykładowo,gdy
dobutamina
jeststosowana
dożylniewniewydolnościserca,jużpo72godzinach
jejsiładziałaniasłabnie).
z
Up-regulation(regulacjafiwgórę”)receptorów–wy-
stąpieniefinadwrażliwości”naagonistęlubzwiększenie
liczbyreceptorów(np.wskutekprzewlekłegopodawania
antagonisty).
Zmianyliczbyreceptorówzachodząnajczęściejwskali
dni–tygodni.
