Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Charakterystykafizykochemicznasubstancjileczniczej
23
2.2.4.
Współczynnikpodziału/dystrybucji
Współczynnikpodziałuolej/woda,wyrażonywformielogarytmu(logP),jestjed-
nymznajważniejszychparametrówokreślającychprofilfizykochemicznysubstancji
leczniczej,charakteryzującyjejwłaściwościlipofilowe(hydrofobowe).Wartość
logPkorelujezinnymiistotnymiwłaściwościamileku,takimijakrozpuszczalność
wwodzie,przenikanieprzezbłonybiologiczne,metabolizm,dystrybucja,wiązanie
zbiałkamioraztoksyczność.
WspółczynnikPjestokreślanyjakostosunekrównowagowychstężeńniezjoni-
zowanejformybadanejsubstancjirozpuszczonejwdwóchniemieszającychsięroz-
puszczalnikach(jesttotzw.rzeczywistywspółczynnikpodziału).Najczęściejdote-
gocelusąstosowaneoktanolorazbuforotakimpH,przyktórymcząsteczka
badanejsubstancjijestobojętna.WpraktyceodpowiadatowartościompHniższym
o2jednostkiodpK
a
kwasu,natomiastdlazasadyo2jednostkiwyższymodpK
a
.
Parametrtendlazwiązkówocharakterzekwasowymizasadowymopisujenastę-
pującerównanie:
P=
[formaniezjonizowanazwiązku]
[formaniezjonizowanazwiązku]
woda(bufor)
oktanol
(2.25)
gdzie:wnawiasachkwadratowychumieszczonesąstężeniarównowagoweniezjonizowanej
formybadanegozwiązku,oznaczonewoktanolulubwfaziewodnej.
WartośćPzależyodtemperaturyorazciśnienia.Ztegowzględupomiarywy-
konujesięwściśleokreślonejtemperaturze,najczęściej250C.Wykazano,żedla
niskocząsteczkowychzwiązkóworganicznychwzrosttemperaturyo10Czmienia
logP±0,01jednostki.WartościlogP>5sąniekorzystnezuwaginasilnewłaści-
wościlipofilowesubstancjileczniczej.Prognozujesię,żeprzylogP<0istnieje
prawdopodobieństwosłabegoprzenikanialekuprzezbłonybiologicznenadrodze
mechanizmubiernejdyfuzjizpowoduniskiegopowinowactwalekudowarstwylipi-
dowej.Przywartościach0<logP<3przenikanietomożebyćoptymalne,nato-
miastdlalogP>3,zuwaginarosnącewłaściwościlipofilowe(słabarozpuszczal-
nośćwwodzie),przenikanietomożebyćutrudnione.
Wwiększościsubstancjeleczniczesąsłabymikwasamilubzasadamiorganiczny-
mi,dlategowartościlogPzależątakżeodpHśrodowiska,wktórymtezwiązkisię
znajdują.Doocenywłaściwościlipofilowychstosujesięwówczaswspółczynnikdys-
trybucjiD(określanyczasemjakopozornywspółczynnikpodziału),wyrażonyrów-
naniem:
D=
[formazjonizowana+formaniezjonizowanazwiązku]
[formazjonizowana+niezjonizowanazwiązku]
woda(bufor)
oktanol
(2.26)
gdzie:wnawiasachkwadratowychumieszczonesąsumystężeńrównowagowychformyzjoni-
zowanejiniezjonizowanejzwiązkuoznaczonychwoktanoluorazwwodzie(buforze).