Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
TABELA1.7.Przykładyprolekówstosowanychwfarmakoterapii
Prolek
Loratadyna
Molsydomina
Enalapryl
Fosforantedyzolidu
Hemibursztynian
metyloprednizolonu
Aktywnymetabolit
Desloratadyna
Linsidomina
Enalaprylat
Tedyzolid
Metyloprednizolon
Typwiązaniawproleku
Uretan(esterkwasu
karbaminowego)
Sydnonimina
Ester
Ester
Ester
Zastosowanie
Chorobyalergiczne
Chorobyukładu
sercowo-naczyniowego
Chorobyukładu
sercowo-naczyniowego
Chorobyinfekcyjne
Stanyzapalne
Kierunekzmianzachodzącychpodwpływemenzymów
jestściślepowiązanyzestrukturą,drogąpodaniaidys-
trybucjąlekudonarządóworaztkanek.Bardzoważnymi
czynnikamideterminującymiprzemianysąuwarunko-
waniafizjologiczne(wiek,płeć,stanczynnościowyna-
rządów)orazczynnikigenetyczne.Niektórelekimogą
podlegaćprzemianomdonieaktywnychmetabolitów
przedosiągnięciemkrążeniaogólnoustrojowego.Przy-
czynątegozjawiskajestintensywnymetabolizmlekujuż
naetapiewchłanianiawjelicielubpodczaspierwszego
przejściaprzezwątrobę.Procestennazywasięefek-
tempierwszegoprzejścia(first-passeffect).Pozwala
określićilośćlekuniedostępnądlaorganizmupopoda-
niudrogądoustną.Jestonbardzocharakterystycznydla
lekówzgrupyestrogenówinitratów.Możnagouniknąć,
podającnkłopotliwe”lekiwpostacipodjęzykowejlub
pozajelitowo.
Częśćleku,któraniezostaławchłoniętadokrążenia
systemowego,pozostajewprzewodziepokarmowym
ipodlegaprzemianompodwpływemmikroflory,głów-
niebakteryjnej.Drobnoustrojemogąmodyfikowaćczą-
steczkileku,produkującaktywnemetabolity,atakże
związkiowłaściwościachtoksycznych,któreniesąwy-
twarzanewkomórkachorganizmuwstaniefizjologicz-
nym,wwarunkachwystarczającejpodażytlenu.Leki
niepodlegającewchłanianiuzprzewodupokarmowego,
tj.trudnorozpuszczalnewpłynachustrojowych,oraz
elektrolity(np.IV-rzędowesoleamoniowe)sąwydalane,
główniewpostaciniezmienionej.
Szczególnymprzypadkiemsąsubstancje,którewwy-
nikuprzemianzudziałemsystemówenzymatycznych
przekształcanesąwaktywnemetabolity.Związkiota-
kimcharakterzenazywasięprolekami.Projektowanie
prolekówmanaceluwyeliminowanienniedoskonałoś-
ci”farmakokinetycznychifarmaceutycznychwprak-
tyceklinicznejidotyczym.in.niskiejbiodostępności
leku,zwiększeniadystrybucjidodocelowegomiejsca
działanialeku,zwiększeniastabilnościchemicznej,
zmniejszeniatoksycznościczymaskowanianieprzyjem-
negozapachu/smakusubstancjileczniczej.Wcelupo-
prawyrozpuszczalnościlekuczęstowprowadzasiędo
cząsteczkiłącznikalkilenowy,zawierającyugrupowanie
fosforanowelubsiarczanowe.Uzyskujesięwtensposób
możliwośćzwiększeniajonizacjiwśrodowiskubiologicz-
nym.Otrzymywanieprolekównajczęściejpoleganamo-
dyfikowaniugrupfunkcyjnychcząsteczekleków,głównie
grupyalkoholowej,tiolowejikarboksylowej,którepo
przekształceniudoodpowiednichestrówitioestrów
zawierająwiązaniakowalencyjne,względnienietrwałe
wwarunkachreakcjikatalizowanychprzezspecyficzne
enzymywprocesachmetabolicznychorganizmu.
Wtabeli1.7podanoprzykładyprolekówstosowa-
nychwfarmakoterapii.
Reakcjechemicznezachodzącepodczasbiotransfor-
macjiumowniedzielisięnadwiefazy.DoreakcjiIfazy
zaliczanesąm.in.reakcjeutleniania,redukcjiihydroli-
zy.Wwynikutegotypuprzemianpowstająmetabolity
zawierającegrupyocharakterzepolarnym-hydroksy-
lowe,tiolowe,aminoweikarboksylowe.Lekiotakzmo-
dyfikowanejstrukturzesąbardziejpodatnenareakcje
IIfazy.
DoreakcjiIIfazyzaliczasięprocesyobejmującere-
akcjesprzęgania(koniugacji)produktówpowstałych
wwynikureakcjiIfazyzezwiązkamiwystępującymi
endogennie,główniezaktywnymikwasami:octowym,
glukuronowymisiarkowymorazaminokwasami.Dore-
akcjiIIfazyzaliczasięrównieżprzeniesieniemetylu
przezaktywnąmetioninę(S-adenozylometioninę),która
poreakcji,np.zgrupąaminowączyfenolową,przecho-
dziwS-adenozylohomocysteinę.
ProduktypowstałewwynikuprzemianIIfazysązwy-
klerozpuszczalnewwodzieimającharakterkwasowy,
cojestgwarantemłatwościicheliminacjiprzeznerki.
LekiiichmetabolitydośćczęstowprocesieIIfazysprzę-
gająsięzkwasemglukuronowym,produktemutlenienia
glukozynapierwszorzędowejgrupiealkoholowej,zza-
chowaniemgrupyaldehydowejwpołożeniu1cukru.
Kwasglukuronowyposiadaaktywnąchemiczniegru-
pęaldehydową,codeterminujeprzebiegwielureakcji
ocharakterzekondensacjiiaddycji,charakterystycznych
dlaaldehydów.Czterydrugorzędowegrupyalkoholowe
obecnewprodukciesprzęganiagwarantująjegobardzo
Losylekuworganizmie(ADME)
27