Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
18
Patofizjologiaogólna
Charakterystykaszlakówapoptotycznych
Apoptozastanowiodpowiedźkomórkinadziałaniewieluczynnikówstre-
sogennych,wtymzwłaszczanauszkodzeniaDNAwywoływanebardzo
różnymizwiązkamistosowanymiwchemioterapiinowotworówczyteż
promieniowaniemUV
.Doinduktorówapoptozyzaliczasięteżniedotle-
nienie,szoktermiczny
,usunięcieczynnikówwzrostu,zaburzeniaprze-
biegucyklukomórkowego,aktywacjęokreślonychreceptorówbłonowych
iwieleinnych.Apoptozatoprocesczynny
,którywymagaaktywacjiwielu
genóworaznakładuenergii.Wzależnościodrodzajukomórkiiczynni-
kaindukującegoprocestenmożeprzebiegaćwróżnysposóbiangażo-
waćodmienneorganellekomórkowe.Dwienajlepiejpoznaneścieżkito
szlakzewnętrzny,tzw.receptorowy,któryzwiązanyjestzbłonąko-
mórkową,orazszlakwewnętrzny,któryprzebiegazudziałemmito-
chondrium.Drogawewnętrznaaktywowanajestnaskutekstresuko-
mórkowego,tj.uszkodzeńDNAalboteżzmianwewnątrzkomórkowego
stężeniawapnia.Istotnąrolęwtymszlakuodgrywająmitochondria,gdyż
pootrzymaniusygnałuindukującegoapoptozęzmitochondriówdocy-
toplazmyuwalnianyjestcytochromc.Indukujeonpowstaniekomplek-
suskładającegosięzcytochromucibiałkacytoplazmatycznegoApaf1.
Komplekstennazywanyjestapoptosomem.Umożliwiaonaktywację
kaspazy9,atazkoleiaktywujekaspazę3,będącągłównąkaspaząwy-
konawczą.Aktywnakaspaza3powodujedegradacjękomórkowychsub-
stratówśmierci,równocześniezcytochromemczmitochondriówwydo-
stająsiębiałkaSMAC/DIABLOorazOmit/HtrA2,przedostającesiędo
cytoplazmyiwiążącesięzinhibitoramiapoptozy(IAP
,FLIP),podobnie
jakkaspazy
,powodującwtensposóbneutralizacjęinhibitorówkaspaz,
apromującapoptozę.Uruchomieniedrogizewnętrznejzwiązanejestzak-
tywacjąreceptorówbłonowych,któreokreślanesąjakoreceptoryśmier-
ci.Doreceptorówśmiercizaliczamybiałkanadrodzinyreceptorówczyn-
nikanekrozyTNF(tumornecrosisfactor),m.in.TNFR1,TNFR2,Fas/
/CD95/Apo1lubTRAIL/Apo2,któresązbudowanezzewnątrzkomórko-
wych,transbłonowychicytoplazmatycznychdomen.Wszystkierecep-
toryśmiercisąwyposażonewdomenęśmierci(deathdomain,DD).Po
przyłączeniuligandudoreceptoraśmiercireceptoroddziałujezbiałkiem
adapterowympoprzezdomenyDDnaobydwutychbiałkach.Cząsteczka
adapterowałączysięznieaktywnąformąkaspazy8lub10,tworząckom-
plekszwanyDISC(death-inducingcomplex).
PowstaniekompleksuDISCaktywujekaspazę3.Wniektórychtypach
komórektakielinioweprzejścieodkompleksuDISCdoaktywacjikaspa-
zy3jestniewystarczające.Wówczasdorealizacjiapoptozyniezbędnejest
wzmocnieniesygnałupoprzezaktywacjęścieżkimitochondrialnej.Ele-
mentemłączącymdrogęzewnętrznązdrogąwewnętrznąjestbiałkoBid
zrodzinyBcl-2.BiałkoBidpoaktywacjiprzezkaspazę8przemieszczasię
domitochondriówiumożliwiauwolnieniecytochromuc,wtensposób