Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
enzymówrestrykcyjnych,któresąkolejnowprowadza-
nedohodowlikomórkowejwobecnościodpowiednich
wektorów.Whodowlinastępujenamnażaniemateriału
genetycznegoodpowiedzialnegozaprodukcjęzaplano-
wanejsubstancji.Biofarmaceutykisąnajczęściejpro-
duktamiostrukturzebiałkowej.Ichdziałaniepolegana
naśladowaniufunkcjiprawidłowychbiałekludzkich,mo-
dyfikowaniuprocesówtransdukcjisygnałuprzezoddzia-
ływaniezbłonowymibiałkamireceptorowymi,anawet
naregulacjikomunikacjimiędzykomórkami.
Pierwszymtegotypulekiembyłainsulina,odkryta
w1921rokuprzezBantingaiBesta.Początkowopozy-
skiwanojąwwynikuekstrakcjiztrzustekzwierzęcych.
W1982rokuotrzymanopierwszypreparatinsuliny,
wyprodukowanejprzyużyciubakteriiEscherichiacoli.
Podaniemodyfikowanychzwierzęcychforminsuliny,
skutkowałojednakczęstymireakcjamialergicznymi
upacjentów.Dziękipostępowimetodnmanipulacjige-
netycznych”otrzymywanieinsulinystałosięprocesem
bardzowydajnymimniejkosztownym,którywostat-
nichlatachumożliwiłuzyskanieproduktuwpełnipo-
chodzenialudzkiego.Bardziejzaawansowanatechnika
inżynieriibiałkowej,polegającanamodyfikacjisekwen-
cjiaminokwasowej,umożliwiłaotrzymanieinsuliny
ozmodyfikowanymczasiedziałania(patrzrozdz.9.6.2).
Późniejwterapiiwykorzystano:rekombinowaneludz-
kiepostaciehormonuwzrostu,somatostatyny,prepara-
tystosowanewhematologii(erytropoetyna),czynniki
płytkowekrwiorazczynnikiukładuimmunologicznego
(interferony,interleukiny).
Przeciwciałamonoklonalnetonowagrupabiofar-
maceutykówobudowiebiałkowej,którejznaczenie
wfarmakoterapiiwostatnichlatachwzrosło.Zaletąsto-
sowaniaprzeciwciałmonoklonalnychjestm.in.ichwy-
sokaspecyficznośćwstosunkudobiałekregulujących
procesychorobowe.Ztegowzględustosowanieprze-
ciwciałmonoklonalnychjestokreślanemianemterapii
celowanej.Przeciwciałasązbudowanez4łańcuchów
polipeptydowych:2lekkichi2ciężkich,którepołączo-
nomostkamidwusiarczkowymi(ryc.1.50).Wobrębie
strukturyprzeciwciałmożnawyróżnićfragmentFab-
wiążącyantygen,orazfragmentFc-odpowiedzialnyza
rozpoznaniebiałkaustrojowegoiwiązaniedopełniacza.
Oswoistościprzeciwciałdecydujegłówniesekwencja
aminokwasów,warunkującakonfiguracjęprzestrzen-
nąłańcuchówlekkichiciężkichfragmentuFab.Część
zmiennaskładasięztrzechhiperzmiennychregionów,
warunkującychkomplementarność.
Technikęotrzymywaniaprzeciwciałmonoklonalnych
opracowanowlatach80.XXwieku.Jejpodstawajest
zbieżnazzasadądziałaniaukładuimmunologicznego
organizmu,którywwynikurozpoznaniaobcychbiałek
(antygenów)przezlimfocytyBiTwytwarzaspecyficzne,
naturalneprzeciwciała.Początkowosposóbwytwarzania
Łańcuchlekki
Miejscerozpoznane
Miejscewiązania
dopełniacza
przezFcJR
Łańcuchciężki
—S—S—
—S—S—
—S—S—
CDR1
CDR2
CDR3
Fab
Fc
RYCINA1.50.BudowaprzeciwciałmonoklonalnychklasyIgG.
przeciwciałmonoklonalnychpolegałnawstrzyknięciu
myszomantygenów,przeciwkoktórymuruchamiana
byłaprodukcjaprzeciwciał,izolowanychnastępniejako
produktfinalnyzkrwigryzoni.Przeciwciałamysiewpro-
wadzonedoorganizmuczłowiekabyływkrótkimczasie
rozpoznawanejakoobceantygeny.Organizmludzkiwy-
twarzałodpowiedniemechanizmyochronne,prowadzą-
cedowywoływaniaodczynównadwrażliwości(alergia).
Zastąpieniefragmentówprzeciwciałzwierzęcych(łańcu-
chówciężkichilekkich)materiałempochodzenialudzkie-
gopozwoliłonazmniejszeniestopniaimmunizacji.Wten
sposóbopracowanoprzeciwciałachimeryczne,których
częśćstałąlubefektorowąstanowifragmentpochodzenia
ludzkiego(65-90%),aregionyzmienne,odpowiedzial-
nezarozpoznanieantygenu(Fab)-fragmentypocho-
dzeniamysiego.Wprzeciwciałachhumanizowanych
sekwencjemysiepozostawionotylkowefragmentachhi-
perzmiennych,odpowiedzialnychzakomplementarność
iswoistośćprzeciwciał.Najbardziejzaawansowanetech-
nologiczniesąprzeciwciałaludzkie,któreniezawierają
elementówmysichisąprawiecałkowiciepozbawioneim-
munogenności(tab.1.8).Przeciwciałaludzkiesąprodu-
kowaneprzeztransgenicznemyszy,którychodpowiedni
fragmentDNAzostałzastąpionyDNAkodującymludzkie
immunoglobuliny.
Niezależnieodbezpośredniegoispecyficznegoefektu
biologicznego,charakterystycznegodlaprzeciwciałklas
IgG1-IgG4,przeciwciałaIgG1iIgG3wykazujązdolność
uruchamianiacytotoksycznychmechanizmówimmu-
nologicznych(ADCC-antibody-dependentcellularcyto-
toxicity).Wpraktyceklinicznejnajczęściejstosowanesą
przeciwciałaIgG1,charakteryzującesiędłuższymokre-
sempółtrwania(około23dni)niżprzeciwciałaIgG3
(około7dni).
Przeciwciałamonoklonalne,dziękispecyficznym
mechanizmompozwalającymimwybiórczowiązaćsię
Współczesnemetodyprojektowaniaiotrzymywanialeków
43