Treść książki
Przejdź do opcji czytnikaPrzejdź do nawigacjiPrzejdź do informacjiPrzejdź do stopki
Jednązteoriitłumaczącychmechanizmpowstawa-
niaefektubiologicznegojestteoriaokupacyjna,sfor-
mułowanaprzezClarka,AriensaiStephensona,zgodnie
zktórąefektdziałanialekujestwprostproporcjonalny
doliczbyzajętychreceptorów,będącychwstanierów-
nowagizcząsteczkąleku(targetoccupancy).Powstanie
kompleksuaktywnegolek-receptorjestnajważniej-
szymmomentemzapoczątkowującymdziałaniefarma-
kologiczne.Jegoefektutrzymujesiętakdługo,jakdługo
cząsteczkilekupozostajązespolonezreceptorem.Zgod-
nieztymzałożeniemmaksymalnyefektbiologiczny
powstajepocałkowitymzajęciureceptorów,czylipo
osiągnięciustanurównowagiwreakcjilek-receptor.
Innateoriazakłada,żeefektbiologicznyjestwprost
proporcjonalnydocałkowitejliczbyspotkańleku
zreceptoremwjednostceczasu.Aktywnośćfarma-
kologicznajestzatemwprostproporcjonalnadoszyb-
kościdysocjacjiiasocjacji,aniedoliczbyzajętych
receptorów.
Dziękipojawieniusięodpowiednichtechnikbadaw-
czychzostałyokreślonenowemechanizmydziałania
lekóworazopracowanenoweteorie,próbująceprzed-
stawićzapomocąmodelimatematycznychskompliko-
wanyprocesinterakcjilek-receptor.Dokładnaanaliza
tychzagadnieńwykraczapozazakresniniejszegopod-
ręcznika,jednakbyćmożewartozaprezentowaćniektó-
reprzykładytakichmodeli.Jednymznichjestmodel
dwóchstanówcelubiologicznego,opisanyprzezCa-
stillo,KatzaiMonoda.Opierasięonnazałożeniu,że
receptorpozostajewstaniedynamicznejrównowagi,
zmieniającodwracalniekonformacjęzestanunieak-
tywnegowstanaktywny.Towłaśniewiązaniecząstecz-
kilekuzreceptorempowodujezmianękonformacji
receptorazestanunieaktywnegowstanaktywny.Tylko
receptorwstanieaktywnymmożewywołaćodpowiedź
biologiczną.
Jednymzprostszychmodelijestopracowanyprzez
BlackaiLeffatzw.operacyjnymodelprocesuod-
działywanialek-receptor,którymożnaprzedstawić
równaniem:
gdzie:L-lek,R-receptor,k
1-stałaszybkości(stałaszybkościtwo-
rzeniakompleksulek-receptor),k
2-staładysocjacjikompleksu.
Lekwiążesięzreceptoremzestałąszybkościk
1.
Miarąskutecznościlekuocechachagonistyjestod-
powiedźbiologiczna(E),będącaczęściąmaksymalnej
odpowiedzibiologicznej.Oryginalnymodelnieuwzględ-
niałzjawiskaaktywnościkonstytutywnejreceptora
(aktywnościwłasnejreceptora).
Rozwiązanietegozagadnieniazostałozapropono-
waneprzezSlackaiHallaw2012roku.Polegałoono
narozszerzeniuformułyoparametrokreślającyzdol-
nośćreceptorówdogenerowaniaspontanicznejaktyw-
ności.Skomplikowanywzapisiematematycznymwzór
uwzględniaparametrɛ,którycharakteryzujesygnał
kompleksuaktywnegolek-receptor.Dlalekówocharak-
terzeagonistówwartośćɛwynosi>1,natomiastwartość
ɛ=1definiujeneutralnychantagonistów,awartośćɛ<1
-lekiocechachodwrotnychagonistów.
Lek,którywykazujezdolnośćdowiązaniasięzre-
ceptorem(czylipowinowactwo)orazwywołujeodpo-
wiedźfunkcjonalną,wyzwalającefektfarmakologiczny,
jestdefiniowanyjakoagonista.Związkiotychcechach
naśladujązatemefektendogennegoagonistyipowo-
dująaktywacjęścieżeksygnałowych.Agonista,który
wywołujemaksymalnyefektbiologiczny,jestokreślany
jakopełnyagonista.Substancjewywołującemniejszy
efekt(maksymalnaodpowiedź30-40%)sąokreślane
mianemczęściowychagonistów(ryc.1.13).Przezan-
tagonistówrozumiesięsubstancjeodwracająceefekt
działaniaagonisty.Większośćlekówkonkurujeomiej-
scewiązaniawreceptorzezendogennymiligandami,co
pozwalaokreślićtegotypuzwiązkimianemantagoni-
stówkompetycyjnych(np.naloksonjestantagonistą
kompetycyjnymwzględemreceptorówopioidowych).
Przyjęto,żewprzypadkubrakuendogennegoagoni-
stybiałkareceptoroweznajdująsięwstanienwyciszo-
nym”
.Jednakczęśćbiałekreceptorowychjestzdolna
100
75
Aktywnośćzudziałem
endogennegoliganda
Odpowiedź
50
25
0
Aktywnośćkonstytutywna
receptoraprzybrakuliganda
-25
-50
10-10
10-910-810-710-6
Stężeniemolowe
Pełnyagonista
RYCINA1.13.
Rodzajisiła
odpowiedzi
biologicznej,
uzależnionaod
poziomuaktywacji
receptora,
wynikającego
zrodzajuliganda
ijegostężenia
molowego.
Częściowyagonista
Neutralnyantagonista
Odwrotnyagonista
Ogólnacharakterystykadziałanialeków
13